Le mutazioni

Una mutazione si verifica attraverso il cambiamento del materiale genetico contenuto nel nucleo di una cellula ed è un evento raro e casuale. 

Le mutazioni possono interessare sia le cellule somatiche sia le cellule sessuali. 

Le cellule somatiche mutate possono generare a loro volta attraverso la mitosi altre cellule mutate, ma non possono essere trasmesse ai figli. Quindi le mutazioni delle cellule somatiche non sono ereditabili.

Al contrario, se una mutazione interessa le cellule sessuali, questa mutazione potrà essere trasmessa ai figli. Pertanto le mutazioni delle cellule sessuali sono ereditabili.

Si distinguono tre tipologie di mutazioni, in base alla quantità di materiale genetico alterato.

Geniche: interessano un solo gene e riguardano uno o poche più basi del DNA.

Cromosomiche: interessano parti di uno o più cromosomi.

Genomiche: interessano l'intero genoma, viene alterato il numero di cromosomi.

Sono cambiamenti della sequenza delle basi del DNA.

Si possono verificare attraverso:

1) sostituzione di una base. Es: una sequenza AACTT si trasforma in AACAT

2) inserimento di una base. Es: una sequenza AACTT si trasforma in AGACTT

3) delezione (eliminazione) di una base. Es: una sequenza AACTT si trasforma in AATT

Il cambiamento può riguardare una (come negli esempi appena visti) o poche basi; nel primo caso si parla più propriamente di mutazioni puntiformi. 

L'alterazione, che deriva dalla sostituzione di una sola base in un gene (che contiene da centinaia a milioni di basi), può provocare, durante la sintesi della proteina espressa dallo stesso gene, il cambiamento di un aminoacido che può determinare un'alterazione della funzionalità della proteina stessa.

L'anemia falciforme è causata da un'emoglobina alterata a causa della sostituzione di una base nel gene che la codifica.

La sostituzione di una T (Timina) con una A (Adenina) nel gene determina il cambiamento di un aminoacido nell'emoglobina: durante la sintesi di questa proteina viene aggiunta una Valina (VAL) invece di un Acido glutammico (GLU), alterando la struttura dell'emoglobina rendendola inadatta a svolgere le sue funzioni.

Nel caso dell'anemia falciforme, la sostituzione di una T (Timina) con una A nel gene determina il cambiamento di un aminoacido nella distrofina, un Acido glutammico (GLU) viene sostituito da una Valina (VAL), che altera la struttura della distrofina rendendola inadatta a svolgere le sue funzioni.

Le mutazioni per inserimento o delezione di uno o pochi nucletidi in un gene (mai nel numero di tre o multipli di tre) sono dette anche mutazioni frameshift. Queste mutazioni causano infatti uno scorrimento nella lettura dell'RNA messaggero dal punto della mutazione in poi, che determina la produzione di una proteina completamente diversa da quella originale. 

La distrofia muscolare di Duchenne è causata dalla delezione di una sola base del gene della distrofina, una proteina indispensabile per il funzionamento dei muscoli. Il gene della distrofina, il più grande conosciuto nell'uomo, è costituito da ben 2,2milioni di basi.

Normalmente una o poche mutazioni geniche non provocano tumori. Tuttavia l'accumulo di queste mutazioni nel tempo può trasformare cellule normali in cellule tumorali. 

Le mutazioni cromosomiche producono grandi riarrangiamenti del materiale genetico. 

Possono risultare per delezione (perdita di centinaia o migliaia di paia di basi); inserzione o duplicazione (aggiunta di nuove basi al DNA o duplicazione di un tratto di DNA); traslocazione (riposizionamento di un tratto di DNA)

Il doppio filamento del DNA può spezzarsi in più punti, determinando 

1) delezioni: eliminazioni di un tratti cromosmici 

2) duplicazioni: aggiunta di tratti cromosmici

3) inversioni: cambiamento dell’orientamento di tratti cromosomici

4) traslocazioni: spostamenti di tratti cromosomici su altri cromosomi

Le conseguenze di queste mu­ta­zio­ni cro­mo­so­mi­che dipendono dai geni o dalle parti di geni che vengono rimossi o comunque alterati.

Se queste mutazioni interessano le cellule somatiche possono dare origine a tumori, se invece le mutazioni colpiscono cellule germinali possono provocare la sterilità, aborti o il concepimento di figli con gravi malattie o malformazioni.

Le mu­ta­zio­ni ge­no­mi­che sono dovute a una variazione del numero di cromosomi­, pre­sen­ti in più o in me­no ri­spet­to al nor­ma­le.

Le più comuni si verificano per la presenza di un cro­mo­so­ma in più (trisomia) o in meno (monososmia) in una coppia di cromosomi omologhi.

Una delle mutazioni genomiche più frequenti e tra le più note è la trisomia 21, nota anche come Sindrome di Down. Questa mutazione si caratterizza per la presenza nelle cellule di 3 cromosomi della coppia 21. Gli individui Down presentano ritardo nello sviluppo delle capacità cognitive e nella crescita fisica,, bas­sa sta­tu­ra, pro­ble­mi respiratori, car­dia­ci, nervosi, oltre a un particolare insieme di caratteristiche del viso più o me­no ac­cen­tua­to.

Più fre­quen­ti so­no le al­te­ra­zio­ni le­ga­te ai cro­mo­so­mi ses­sua­li, tra cui la delezione di un in­te­ro cro­mo­so­ma X cau­sa del­la sindrome di Turner, con na­sci­ta di fem­mi­ne X0 che di nor­ma non ma­tu­ra­no ses­sual­men­te e che spes­so mo­stra­no mal­for­ma­zio­ni al­lo sche­le­tro o agli or­ga­ni in­ter­ni. La cor­ri­spon­den­te sindrome di Klinefelter de­ri­va in­ve­ce da una non-di­sgiun­zio­ne e por­ta al­la na­sci­ta di ma­schi XXY. Il qua­dro di que­sta al­te­ra­zio­ne è me­no gra­ve, an­che se a vol­te com­por­ta un ri­tar­do men­ta­le va­ria­bi­le, e col­pi­sce lo svi­lup­po ses­sua­le du­ran­te l’a­do­le­scen­za.

Spes­so que­sti bam­bi­ni ma­ni­fe­sta­no un ri­tar­do nel­lo svi­lup­po, per esem­pio ini­zia­no a cam­mi­na­re più tar­di, ma pos­so­no es­se­re aiu­ta­ti con suc­ces­so nel­l’ap­pren­di­men­to an­che gra­zie al­l’e­stre­ma so­cie­vo­lez­za che li con­trad­di­stin­gue.

La sindrome di Klinefelter è una malattia rara causata da una trisomia del cromosma 23, in cui un individuo di sesso maschile possiede un cromosoma X in più rispetto agli individui normali. Gli individui affetti dalla sindrome di Klinefelter sono indicati come "maschi XXY".

La maggior parte delle persone con la sindrome di Klinefelter non presentano alcun disturbo fino alla pubertà, quando iniziano a manifestarsi le caratteristiche della malattia, che comprendono l'ipogonadismo e la riduzione della fertilità. Sono comuni, inoltre, altre differenze fisiche e comportamentali, anche se la loro evidenza varia da individuo a individuo.

Le mutazioni possono essere spontanee (molto rare) oppure indotte dagli agenti mutageni (molto più comuni).

Sono mutazioni spontanee quelle per cui non esiste un agente mutageno accertato. Queste mutazioni sono molto rare, avvengono probabilmente per errori durante la duplicazione del DNA e di solito interessano poche basi.

Viene definito agente mutageno tutto ciò che aumenta la probabilità di mutazioni del patrimonio genetico
. Distinguiamo:

- Mutageni fisici
: radiazioni ionizzanti (raggi X, raggi γ), radiazioni ultraviolette (UV), particelle α e β che possono determinare danni al DNA delle cellule colpite. 

• Mutageni chimici
: sostanze che, interagendo con il DNA, inducono o aumentano la frequenza delle mutazioni genetiche. Le sostanze mutagene e cancerogene note, identificate dall’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (Iarc), sono oltre 400 e si possono trovare come materie prime (es. agricoltura, industria petrolchimica e farmaceutica, trattamenti galvanici, laboratori di ricerca), o come sottoprodotti derivati da alcune attività (es. saldatura degli acciai inox, asfaltatura stradale, produzione della gomma).